Les thrombopénies constitutionnelles sont des entités hétérogènes mais certainement sous-diagnostiquées car souvent étiquetées à tort thrombopénies auto-immunes. Les patients atteints de thrombopénies constitutionnelles font souvent l’objet d’une errance diagnostique, source de retard à la prise en charge voire d’erreurs thérapeutiques. Grâce aux progrès des techniques de séquençage, les anomalies génétiques à l’origine de ces thrombopénies sont à présent mieux caractérisées. Ces mutations sont souvent localisées dans des gènes impliqués dans la mégacaryopoïèse, notamment dans des gènes codant des facteurs de transcription (RUNX1, FLI1, GATA1, GFI1B, ETV6). Le diagnostic précis de ces thrombopénies constitutionnelles est nécessaire car elles n’ont pas toutes le même pronostic, certaines pouvant notamment se compliquer d’hémopathies malignes. Un des défis actuels consiste à mieux appréhender les mécanismes à l’origine des thrombopénies constitutionnelles afin de déterminer des biomarqueurs spécifiques, d’améliorer l’interprétation des nouveaux variants identifiés, de faciliter le diagnostic par les laboratoires non spécialistes et ainsi de réduire l’impasse diagnostique.

Nos travaux de recherche actuels se focalisent sur la thrombopénie constitutionnelle associée à des variations du gène ETV6. Nous avons identifié 6 variants du gène ETV6 dans des familles non apparentées souffrant de thrombopénie constitutionnelle. Les mécanismes responsables de cette thrombopénie ne sont pas connus. La perte de fonction d’ETV6 et les modifications transcriptionnelles qui en résultent, pourrait déréguler des gènes clés jouant un rôle dans le développement de la thrombopénie constitutionnelle et des complications hématologiques qui lui sont associées.

Notre objectif principal est d’obtenir une signature moléculaire de la thrombopénie constitutionnelle liée ETV6. Pour cela, nous utilisons des techniques de cultures cellulaires de mégacaryocytes et de séquençage à l’échelle unicellulaire (scRNAseq). L’identification de cibles d’ETV6 nous permettra de déterminer le réseau de gènes potentiellement impliqué dans la thrombopénie.

Dans ce programme de recherche, des experts reconnus en bio-informatique et en biologie des plaquettes et des mégacaryocytes sont impliqués. Il permettra d’acquérir une connaissance approfondie des mécanismes de la thrombopénie liée à ETV6. La compréhension des mécanismes sous-jacents de la maladie permettra d’identifier des biomarqueurs de diagnostic et de pronostic, ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.