Le diagnostic des pathologies plaquettaires constitutionnelles repose en grande partie sur les études génétiques. Lorsqu’un diagnostic génétique de certitude est établi, il met fin à l’errance/impasse diagnostique et permet une prise en charge adaptée du patient. Le diagnostic génétique occupe une place importante dans l’évaluation pronostique et la mise en place d’une stratégie de dépistage et de prévention de certaines complications. L’étude de la relation entre le génotype (position et type de la variation) et le phénotype (signes cliniques des patients) permet souvent de mieux appréhender l’évolution de la maladie.

Ainsi, dans le syndrome MYH9, les variations génétiques localisées dans la « tête » de la chaîne lourde de la myosine IIA sont associées à des formes plus sévères que celles localisées dans la « queue ». Dans la thrombasthénie de Glanzmann, les variations induisant une absence complète d’expression du complexe GPIIbIIIa à la surface plaquettaire exposent à un risque accru d’iso-immunisation lors de transfusions plaquettaires. Dans le syndrome d’Hermansky Pudlack, certains gènes sont associés à un risque accru de complications. La prise en charge thérapeutique dépend également du diagnostic génétique. Selon le gène identifié, certains patients pourront être éligibles à un traitement par agonistes de la thrombopoïétine pour corriger la thrombopénie avant un acte vulnérant. Dans les formes graves où une greffe de moelle est envisagée, la précocité du diagnostic génétique peut permettre d’accélérer la recherche d’un donneur et d’éviter l’immunisation secondaire à des transfusions itératives au fur et à mesure de l’aggravation du tableau d’insuffisance médullaire. Enfin, l’identification de la variation génétique mise en cause est requise dans le cadre de l’indication d’un diagnostic prénatal. Cette détermination permettra de guider le conseil familial en évaluant le risque de transmission pour l’enfant à naître, de réaliser un diagnostic anténatal et d’identifier la meilleure prise en charge.

Dans le cadre du centre de référence sur les pathologies plaquettaires constitutionnelles, quelques centres ont mis en place le séquençage d’un panel de gènes impliqués dans ces pathologies (cf liste des centres à droite). Ces méthodes mettent en œuvre le séquençage haut débit. A l’issue des résultats du séquençage, plusieurs variants candidats peuvent être identifiés. Il est à ce niveau crucial d’évaluer la pathogénicité de ces variants et de disposer d’un éventail de compétences en physiopathologie plaquettaire, en génétique et en utilisation des bases de données accessibles. Les variants pathogènes ou probablement pathogènes, dont la responsabilité dans les symptômes présentés est fortement suspectée, sont communiqués aux cliniciens. Des variants dont l’implication dans la pathologie n’est pas claire au moment de l’interprétation peuvent également être mis en évidence. Ces variants de signification incertaine (VSI), ou classe 3 selon la classification de l’American College of Medical Genetics (ACMG), ne doivent pas être utilisés pour la pratique clinique. Si ces informations sont portées à la connaissance du prescripteur, c’est exclusivement dans le but de proposer la réalisation d’études de ségrégation familiale et d’études fonctionnelles complémentaires, permettant d’étayer le caractère délétère ou non du variant. Il est important que le compte rendu remis au patient évite tout risque de confusion et fournisse des explications claires notamment sur le caractère évolutif de la conclusion en fonction de l’avancée des connaissances.

Avant toute prescription d’un séquençage de panel de gènes, le consentement libre et éclairé du patient est recueilli. Le patient sera précisément informé de la possibilité d’identification de variants associés à un risque accru de leucémie ou d’atteintes d’organes. Divers documents recommandent la mention de ce risque dans le consentement signé par le patient qui doit donner son accord pour recevoir les résultats.

Devant l’hétérogénéité clinique, biologique et génétique des pathologies plaquettaires constitutionnelles, une description précise du tableau clinico-biologique du patient avec un phénotypage plaquettaire le plus complet possible est cruciale pour évaluer au mieux la pathogénicité des variations mises en évidence.